Karim Mostafa Benzema ble født i den franske storbyen Lyon, 19. desember 1987. Allerede som åtteåring ble han en del av det lokale laget Bron Terraillon SC, der han blant annet fikk kallenavnet Coco. Etter å ha scoret to mål i en U-10-kamp mot Lyon så fattet storklubben interessen for spisstalentet, og som tiåring ble Benzema en del av Lyons akademi. Franskmannen med algeriske aner ble sett på som et enormt talent, blant annet etter å ha scoret vanvittige 38 mål på en sesong for U-16-laget til Lyon.
Benzema gikk fort gradene i Lyon, og 15. januar 2005 fikk han sin offisielle debut for førstelaget til Lyon. I 2007/08-sesongen bidro spissen med 29 målpoeng på 36 kamper i Ligue 1, og sommeren 2009 ble spissen bekreftet klar for Real Madrid etter å ha levert 92 målpoeng på 148 kamper for sitt kjære Lyon. Real Madrid hadde betalt 35 millioner euro for spissen som skulle utfordre Gonzalo Higuaín om plassen som førstevalg på spissplass hos Real Madrid.
Det er liten tvil om at overgangen har vært en ubetinget suksess. Benzema fikk umiddelbart et spesielt bånd og godt samarbeid med Cristiano Ronaldo, noe som også har gjort han til et offer for mye kritikk under sin tid i Real Madrid-drakt. I 2013 kom bekreftelsen på at han hadde vunnet den indre kampen om spissplassen, da nevnte Gonzalo Higuaín ble solgt til Napoli. Siden den gang har han vært det ubestridte førstevalget på topp for Real Madrid, og vunnet det som vinnes kan.